После событий  Halo 4 спустя  8 месяцев доктор Кэтрин Хэлси связалась и передала свои координаты флагману ККОН «Бесконечность» и отряд «Осирис» во главе с бывшим оперативником СВР Джеймсоном Локком был отправлен на планету «Камчатка» для освобождения доктора от лидера Ковенанта Джула М’Дама. С боем прорвавшись через Ковенантов и Предтечей, отряд находит доктора и освобождает её, при этом убив М’Даму.

Halo 5: Guardians — шутер от первого лица: игрок воспринимает происходящее глазами главного героя. Игра переключается на вид от третьего лица в некоторых роликах и геймплейных моментах. Игра сохраняет основные особенности игрового опыта серии игр Halo.

Игроки получают броню «Мьёльнир» (MJOLNIR) Спартанец.  «Мьёльнир» имеет энергетические щиты, которые убывают, когда по носителю ведётся огонь, и восстанавливаются со временем. Броня «Мьёльнир» по ходу  игры будет усовершенствована различными двигателями, что повышает мобильность носителя. Свойства брони могут быть использованы для атаки и защиты и ускорения движения.

Спартанец может носить с собой только два личных оружия, но может в любой момент обменять их на другие (включая те, которые роняют убитые враги), и также могут пользоваться групповым оружием (когда игрок переключается обратно на личное оружие, групповое отбрасывается). Спартанец также может ударить противника прикладом и пользоваться гранатами. Наконец, доступны для использования некоторые транспортные средства и установленное на них оружие. Теперь оружие в игре имеет снайперский прицел, с помощью которого можно целиться во врага.

Halo 5 идёт дальше, оснащая игрока постоянной огневой группой Спартанцев, которые присутствуют всегда и частично управляются через контроллер. Во время кооперативной игры Спартанцами управляют другие игроки; каждый Спартанец обладает разными геймплейными признаками. Если Спартанец получает слишком много урона, он выходит из строя, и союзник должен подбежать к нему и «привести в чувство». В отличие от прошлых шутеров серии Halo, в Halo 5: Guardians нет автономных возможностей, таких, как кооперативная игра в режиме разделённого экрана; также игра не поддерживает игры по локальной сети.

Через два месяца после событий  Halo 4: Spartan Ops, доктор Кэтрин Хэлси связалась и передала свои координаты флагману ККОН «Бесконечность»; отряд «Осирис» во главе с бывшим оперативником СВР Джеймсоном Локком был отправлен на планету «Камчатка» для освобождения доктора от лидера Ковенанта Джула М’Дама. С боем прорвавшись через Ковенантов и Предтечей, отряд находит доктора и освобождает её, при этом убив М’Даму. По возвращении доктора она сразу же пытается узнать у Капитана Ласки причину такого долгого ответа на её сообщение, на что Ласки приказывает отвести её в его каюту. Хэлси пытается узнать, «что „она“ уже успела натворить?», но ответа не получает. Тем временем, Мастер Чиф и Синяя Команда были отправлены с заданием на секретную станцию СВР ККОН «Серебристый месяц» с целью зачистить станцию от Ковенанта. Во время зачистки на Чифа нападает охотник; при падении Мастер Чиф попадает в неизвестное место и, пытаясь найти свою команду, видит Кортану, она ему говорит: «Меридиан открыт» и «Перерождение вот-вот начнётся». Когда он приходит в себя, его находит Синяя Команда и он сообщает команде, что Кортана на Меридиане. По пути к центру управления прибывает Флот Ковенанта, и Мастер Чиф предлагает перейти к тактике «Выжженной земли». Для этого надо устроить перегрузку реактора. Команда спасается на экспериментальном самолёте-невидимке. Мастер Чиф связывается с «Бесконечностью» с докладом о результатах миссии и Кортане…